Mi a cisztás fibrózis és milyen tünetei vannak? Okok, diagnózis

A cisztás fibrózis (CF) egy örökletes betegség, amely az emberi test több szervét is érinti. Születéskor felismerhető, de egyes formái csak felnőttkorban kerülnek diagnosztizálásra.

A cisztás fibrózis legsúlyosabb részének a tüdő és a máj károsodását tartják. Ez végső soron a cisztás fibrózisos betegek megrövidült életének oka.

A kezelés összetett, és valamennyi szervrendszer tüneteit kezeli. A konzervatív kezelés sikertelensége után szervátültetés következik. A transzplantációra gyakran fiatal korban van szükség.

A cisztás fibrózis a középkor óta ismert betegség. Fő tünete a nyálkatermelés. Emiatt kapta régebbi nevét - mucoviscidosis.

A betegség első orvosi leírását 1936-ban Dr. Fanconi, egy Svájcban dolgozó gyermekorvos készítette. Idővel más orvosok és tudósok is csatlakoztak hozzá, akik fontos eredményekkel egészítették ki a diagnózist.

A betegséggel kapcsolatos egyik legfontosabb felfedezés annak a génnek a lokalizálása volt, amelynek mutációja a cisztás fibrózist és annak tüneteit okozza.

Ezt a felfedezést Robert Williamson és L. C. Tsui molekuláris biológusok tették, akik 1985-ben lokalizálták a gént, majd 1989-ben sikeresen izolálták azt és annak termékét.

A cisztás fibrózis génje a 7. kromoszómán található, terméke a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozója (CFTR).

Ez egy kloridcsatorna, amely az emberi test minden egyes sejtjének membránjában megtalálható. A kloridionokat kifelé vagy befelé továbbítja a sejtbe. E gén mutációi a kloridcsatorna diszfunkcióját okozzák.

Minden 2500 gyermekből egy születik a CFTR gén mutációjával. Ez a leggyakoribb öröklődő betegség a kaukázusi fajban. Régebben a betegséget halálosnak tekintették, mert a gyermekek gyakran nem érték el a pubertást.

A mai modern kezelésekkel a cisztás fibrózis "életet megrövidítő" betegségnek számít.

A cisztás fibrózisban szenvedő személy 45 éves koráig élhet.

A CFTR mutáció hordozója azonban sokkal gyakoribb a lakosság körében. 25 emberből körülbelül egy hordozza a kloridcsatorna mutációját.

Paradox módon a középkorban ezeket az embereket "immunitással" kedvelték a halálos kolera (a Vibrio cholerae kórokozója) ellen.

A kolera masszív hasmenést okozott, amelynek során a szervezetből tömegesen szivárogtak ki sók és víz. Az emberek főként kiszáradás és belső környezeti zavarok miatt haltak meg.

A koleratoxin azonban nem tudott kötődni a mutálódott CFTR csatornához. Így az ezzel a mutációval rendelkező embereknél nem alakult ki klorid- és vízszivárgással járó hasmenés.

A cisztás fibrózis fő oka a CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gén mutációja, amely a 7-es kromoszóma hosszú karján található.

A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy mindkét szülő a mutáció hordozója, az úgynevezett tünetmentes heterozigóták (Aa).

Ha gyermekük mindkét szülőtől a recesszív allélt (a) örökli, a gyermeknél kialakul a betegség (aa). Ha mindkét szülő hordozza a mutáns gént, a beteg gyermek esélye 25%.

A betegség mindig horizontálisan öröklődik, azaz a szülőktől az utódokra, két generáción keresztül. Mindkét nem egyformán érintett lehet. Vérrokonsági házasságokban a mutáció kockázata megnő.

Jelenleg körülbelül 1500 olyan mutáció ismert, amely károsíthatja a cisztás fibrózis génjét és kikapcsolhatja a kloridcsatornát.

A gén működési zavarát úgy határozzák meg, hogy a gén teljes mértékben nem működik, nem képes a megfelelő helyen beépülni a sejtmembránba, vagy a gén nem termelődik elégtelen mértékben a szervezetben.

A kloridionok sejten belüli és kívüli mozgatásán kívül a kloridcsatornának számos más funkciója is van.

Szabályozza más membráncsatornák más ionok mozgását, savasítja a sejtorganellákat (különösen a Golgi-apparátust, amely aktívan részt vesz a fontos termékek szállításában), szabályozza a fehérjék sejtbe és sejtből történő szállítását, és a sejtek antibakteriális és baktericid képességéért felelős a nitrogén-oxidok képződésével.

A kloridcsatorna működési zavara magas klorid (Cl) és nátrium (Na) ionszintet okoz a verejtékben. A cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek verejtéke ezért sós (NaCl).

Más fontos szervrendszerekben, mint például a légzőrendszerben, a gyomor-bélrendszerben (különösen a hasnyálmirigyben, az epehólyagban, a májban, a bélben) és a reproduktív rendszerben fokozott nátriumfelszívódás van.

Mivel a nátrium a vízzel együtt szintén fokozott mértékben szívódik fel a sejtekbe, a szervek által termelt összes váladék dehidratált.

A váladékok kiszáradása sűrű és viszkózus nyálkát eredményez a légutakban, a hasnyálmirigy enzimjeinek csökkent kiválasztását, az epe besűrűsödését, sűrű nyálkát a belekben, a nemi szervekben és csökkent spermatermelést.

A Golgi-készülék károsodott savasodása (csökkent pH) a nyálka "elvékonyítását" végző fontos kémiai kénvegyületek csökkent termelését eredményezi.

A Golgi-apparátus másik fontos funkciója a szialotranszferázok aktivitása, amelyek zavara asialogyilkozidok termelését eredményezi, amelyek később receptort képeznek a baktériumok számára, elsősorban a Pseudomonas fajcsoportból.

Ezek a baktériumtörzsek az antibiotikumok széles körével szemben rezisztensek. Kezelésük nehéz és hosszadalmas. A cisztás fibrózisban szenvedő betegekre jellemző e kórokozó krónikus kolonizációja.

A cisztás fibrózis több szervet károsító betegség. A kloridcsatornák működési zavara valamennyi szervet érinti, azok fokozatos elvesztésével.

A légzőrendszeri tünetek

A légutakban jelen lévő megvastagodott nyálka eltömíti különösen a hörgőfa kis részeit. Az apró csillók mozgása is akadályozott. A csillók a nyálkahártya vékony nyúlványai, amelyek hullámzó mozgásukkal tisztítják a légutakat.

Ennek következtében a légúti nyálkahártya természetes védekezőképessége csökken. Ezenkívül a kilélegzett levegő alacsony nitrogéntartalommal rendelkezik, amely antimikrobiális funkcióval bír.

Ezek a kóros folyamatok a következő tüneteket eredményezik:

• immunmediált krónikus légúti gyulladás
• bronchiectasis (a hörgők gyulladással járó tágulása)
• ciszták kialakulása rostos (merev és rugalmatlan) szöveti peremmel
• az orrmelléküregek krónikus gyulladása - pansinusitis
• orrpolipok
• a Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae és Burkholderia Cepacia nemzetségek rezisztens baktériumainak ismételt fertőzései, amelyek cepacia-szindrómához vezetnek (tüdőgyulladás tályogképződéssel, szepszis és szervi elégtelenség kialakulásával).
• gyakori mikózisok - a légutak gombák által okozott fertőzései
• korai halálhoz vezető légzési elégtelenség (tüdőelégtelenség).
• ujjmerevség - amelyet az érrendszeri kapcsolatok megnyílása okoz tartós hipoxia során (a szövetek elégtelen oxigénellátása).

Emésztőrendszeri tünetek

A bélben megvastagodott nyálka van jelen. Akadályozza a bélbolyhok mozgását és rontja a béljáratot. Bélelzáródás lép fel.

Ez a tünet már méhen belüli csecsemőnél is jelentkezhet. A bélben felhalmozódik a mekónium (a magzati széklethez hasonló), és a csecsemő nem képes a születés utáni első székletet kiüríteni. Kialakul a bélelzáródás, az úgynevezett mekónium ileusz.

Felnőttkorban ezt distalis bélelzáródási szindrómának (DIOS) nevezik. Ezt vagy az elégtelen folyadékbevitel, vagy a ragadós ételek, például a főtt kukorica fogyasztása okozza.

A hasnyálmirigy egy olyan mirigy, amely folyékony hasnyálmirigynedvet választ ki, amely emésztőenzimeket tartalmaz. Amikor ezek a nedvek sűrűvé válnak és lefolynak, a mirigy csatornái elzáródnak.

A hasnyálmirigy azonban nem hagyja abba e nedvek termelését. A nedvek felhalmozódnak a szerv belsejében, és cisztákat képeznek. A cisztákat kemény, fibrotikus szövet veszi körül.

A felgyülemlő váladék és a számos ciszta nyomása lebontja a hasnyálmirigy szövetét, amely fokozatosan elveszíti enzimtermelő funkcióját.

A nedvvel telt ciszták túltengéskor kipukkadnak. Az emésztőenzimek a környező szervekbe ömlenek, megemésztve, elpusztítva és "megrágcsálva" a környező hasi szerveket.

Ezt az állapotot erős fájdalom kíséri a has felső részén, a köldök körül és a bal bordakosár alatt. Az állapotot hasnyálmirigy-gyulladásnak nevezik.

A hasnyálmirigy-gyulladás epizodikusan kiújul. A gyulladt szövet begyógyul és fibrotikus heget képez. Kialakul a hasnyálmirigy cisztás fibrózisa. Ez a tipikus tünet lehet a cisztás fibrózis első és egyetlen jele.

A hasnyálmirigy ismételt gyulladása és a rostos heg kialakulása az inzulint termelő Langerhans-szigeteket is károsítja. Az inzulin vérbe történő csökkent inzulinszekréciója cukorbetegség kialakulásához vezet.

Az epevezetékekben megsűrűsödik az epe, amelyet nehéz kiválasztani. Az epe pangása és epekövek képződése következik be. A krónikus gyulladás a sejtek nekrózisához (elhalásához) és fibrotikus szövet kialakulásához vezet. Ez májzsugorodáshoz vezet.

Az emésztőrendszer nyálkahártyájának csökkent védekezőképessége a baktériumok, különösen a clostridiumok elszaporodásához vezet. Ezek a baktériumok hasmenést okoznak, amely hasnyálmirigy-rendellenességekkel és magas zsíros széklettartalommal jár.

A GIT-tünetek összefoglalása:

• Bélelzáródás
• visszatérő hasnyálmirigy-gyulladás
• cukorbetegség
• epekőképződés és epehólyag-gyulladás
• májzsugorodás
• clostridiumos hasmenés
• a végbél prolapsusa

Alultápláltság CF-betegeknél

A légzési nehézségeket, krónikus köhögést és visszatérő fertőzéseket okozó cisztás fibrózisban szenvedő betegeknek fokozott táplálkozási igényeik vannak.

A rossz béljárat, a tápanyagok károsodott felszívódása a bélnyálkahártyát borító sűrű nyálkán keresztül, a hasnyálmirigy működési zavarai és a csökkent emésztőenzimek, az epekövek és az epe károsodott kiválasztása a bélbe károsodott emésztést és a fontos tápanyagok, különösen a zsírok felszívódását okozzák.

Ezenkívül a felköhögött váladék lenyelése, a hasi fájdalom és a szervezetben lévő krónikus gyulladás csökkenti az étvágyat. A CF-betegek ezért alultápláltságban és alultápláltságban szenvednek. Súlyos vitaminhiányban szenvedhetnek, különösen a zsírban oldódó vitaminokban, azaz az A-, D-, E- és K-vitaminokban.

Tünetek a reproduktív rendszerben

A nemi érés és a pubertás kezdete késik a CF-ben szenvedő gyermekeknél. Ennek oka a krónikus gyulladás és az alultápláltság. Ez főként a zsírok hiánya miatt van, amelyek nélkülözhetetlenek a nemi éréshez és a nemi hormonok termeléséhez.

A cisztás fibrózisban szenvedő férfiak többsége (98%) terméketlen. Ennek oka a két petevezeték falának beszűkülése vagy "összetapadása".

A petevezetékek szállítják a spermiumokat a herékből a húgycsőbe, ahol ejakuláció során kilökődnek. A spermiumok nem tudnak a herékből az ejakulátumba jutni. A szexuális funkció azonban teljesen megmarad.

A női meddőség kevésbé gyakori. A nők 80%-a képes teherbe esni, sőt egészséges újszülöttet szülni. A fogamzás azonban nehezebb, mivel a méhnyakon sűrű nyálka van, amely megnehezíti a spermiumok utat a petesejthez.

Maga a terhesség is kockázatokat rejt magában, rontja a betegség lefolyását, és növeli az oxigén- és tápanyagszükségletet. Ezért a terhességet előre meg kell tervezni, figyelembe kell venni a beteg egészségi állapotát, és a terhesség egészét gondosan nyomon kell követni.

A terhességgel kapcsolatos problémák esetén az asszisztált reprodukciós központokban végzett in vitro megtermékenyítés alkalmazható.

Izzadságmirigyek és cisztás fibrózis

A cisztás fibrózisban szenvedő emberek ugyanúgy izzadnak, mint az egészséges emberek, és ugyanolyan mennyiségű verejtéket választanak ki.

A sók felszívódásának károsodása azonban azt jelenti, hogy a NaCl nem szívódik vissza a verejtékcsatornában. Ezért ezek a sók később fokozott mértékben ürülnek ki a bőrfelszínre.

A "sós bőr" ezen jellemzőjét a múltban a CF tünetének tekintették. Valójában a betegek 1-2%-ának normális a verejtékcsatorna működése.

A betegség tipikus tünetein kívül számos olyan vizsgálat létezik, amely megerősítheti a cisztás fibrózis diagnózisát.

A diagnózis terén jelentős előrelépést jelentett a teljes újszülöttkori szűrővizsgálat bevezetése a cisztás fibrózis megerősítésére.

Ennek során az újszülött sarkából vett száraz vércseppből származó immunreaktív tripszin elemzése történik. CF esetén ez a paraméter a vérben emelkedett. Ha pozitív, a gyermeket további genetikai vizsgálatnak vetik alá a CF-gén genetikai mutációjának megerősítésére.

Egy másik laboratóriumi vizsgálat az úgynevezett pilokarpin iontoforézis, amely a verejték kloridtartalmát határozza meg. A normális Cl-szint legfeljebb 40 mmol/l. A 60 mmol/l-nél magasabb koncentráció a kloridcsatorna rendellenességét igazolja.

A vizsgálat akkor tekinthető meggyőzőnek, ha legalább három minta pozitív. A vizsgálatot erre szakosodott központokban végzik.

A hematológiai vérvizsgálatok és a hemokoagulációs faktorvizsgálatok súlyos májkárosodás esetén vérzési rendellenességre utalnak.

A széklettel ürülő zsírveszteség elemzése megmutatja a hasnyálmirigyműködés károsodásának mértékét.

Különösen a tüdő működését vizsgálják részletesen. Fontos vizsgálatok közé tartozik a mellkas röntgenfelvétel, amely kimutatja a tüdőparenchima elváltozásait.

A tüdő másik funkcionális vizsgálata a spirometria. A beteg egy csőbe lélegzik ki. A légáramlás mérése alapján az orvos értékeli a tüdő funkcionális kapacitását és így a tüdőszövet károsodásának mértékét.

A köpet, orrtampon vagy mandulák mikrobiológiai vizsgálata kimutathatja olyan kórokozók jelenlétét, mint a Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae vagy Burkholderia cepacia, amelyek tipikusan a CF-betegek légzőrendszerét érintő baktériumok.

Ezeknek a kórokozóknak a vizsgálata hosszadalmas tenyésztést (baktériumok tenyésztése tamponból), valamint hosszadalmas kezelést igényel.

A tüdő és a has röntgenfelvételén kívül a máj, az epehólyag vagy a hasnyálmirigy ultrahangvizsgálatát (USG) vagy HRCT-vizsgálatot is alkalmaznak. A HRCT-vel a tüdő bronchiectasisának és emphysemájának kiterjedését monitorozzák.

Ha a családban előfordult cisztás fibrózis, a tervezett terhesség előtt genetikai tanácsadásra kerülhet sor. Ma már lehetőség van prenatális diagnózisra, azaz a gyermek születés előtti genetikai vizsgálatára is.

A CF első megnyilvánulásai leggyakrabban gyermekkorban jelentkeznek.

Az utóbbi évtizedekben azonban a CF-betegek 30%-át felnőttkorban diagnosztizálták.

Ezek a CF enyhébb formái, amelyeknek tünetei csak egy szervrendszerből erednek, pl. meddőség. Ha felnőttkorban meddőséget vizsgálnak, a cisztás fibrózis genetikai mutációja miatt csökkent kloridcsatorna-funkciót találhatnak.

A CF jelenlétét csecsemőkorban olyan tipikus tünetek jelzik, mint a bélelzáródás (meconium ileus) az újszülöttnél közvetlenül a születés után. Egy másik gyanús tünet az újszülöttnél a hosszan tartó újszülöttkori sárgaság.

Az óvodáskorú gyermekek gyakran szenvednek korai orrpolipoktól (az orrnyálkahártya kinövései) és visszatérő orrmelléküreg-fertőzésektől.

Idősebb gyermekeknél már súlyosabb tünetek jelentkeznek, mint például a májfunkció károsodása, a máj merevedése és fibrózisa, véres váladék felköhögése vagy a szexuális érés károsodása (késleltetett pubertás).

A betegek egész életük során a légutak, mind a felső légutak, mind a tüdő visszatérő gyulladásaitól szenvednek.

A CF másik tünete a köhögés, a CF-re jellemző baktériumokat, nevezetesen Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia és Haemophilus influenzae baktériumokat tartalmazó gennyes váladék felköhögésével járó fulladás.

A vér tartósan elégtelen oxigénkoncentrációja miatt az ujjbegyekben lévő erek kompenzációsan elkezdenek megnyílni és kitágulni. Ezt a tünetet nevezik bütykös ujjaknak.

Idővel az érintett szervek összes funkciója romlik. Megjelenik a hasnyálmirigy ismételt gyulladása, cukorbetegség, epekővel járó epekólika, májbetegség, zsíros, terjedelmes széklet, alultápláltsággal járó vitaminhiány.

A reproduktív korú betegek meddőségben szenvednek, különösen a férfiak. A nők képesek a fogamzásra, de a terhesség az anya és a magzat számára is bonyolult.

A CF-betegek túlélése a modern kezeléseknek köszönhetően jelentősen megnőtt. Régebben legfeljebb 10-15 évet éltek. Ma a betegek 45 évig vagy még tovább élnek.

A halál oka leggyakrabban légzési elégtelenség, szepszissel járó légúti fertőzés vagy májzsugorodás esetén a nyelőcső varixokból eredő vérzés.