Fabry-kór: milyen tünetei vannak ennek a ritka genetikai betegségnek?

A Fabry-kór a nagyon ritka betegségek csoportjába tartozik. 10 000 lakosra kevesebb mint 5 beteg jut.

Ezeket a betegségeket "árva betegségeknek" nevezik.

Mivel a lakosságnak csak nagyon kis százaléka szenved ezekben a betegségekben, a gyógyszeripari vállalatokra nem nehezedik nyomás, hogy támogassák az ilyen ritka betegségek gyógyszereinek kutatását és fejlesztését.

Ez a Fabry-kór esetében is így van. Ismerjük a betegség okát, de egyelőre csak tüneti vagy helyettesítő terápia áll rendelkezésre.

A Fabry-kór az X-kromoszómához kapcsolódik. A nőknek két X-kromoszóma van a genomjukban, a férfiaknak egy X és egy Y kromoszóma.

Ebben a veleszületett betegségben nagyfokú, több szervet érintő károsodás lép fel.

A glikoszfingolipidek lebontásának anyagcsere-hibája okozza, amelyek a sejtek lizoszómáiban (enzimeket tartalmazó organellumok) a szervezetben mindenütt fokozott mennyiségben raktározódnak.

Leginkább a szív- és érrendszer szervei és a vesék érintettek.

A glikoszfingolipidek leegyszerűsítve lipidek szénhidrátkomponenssel rendelkező vegyületei. Ezek a ceramid származékai.

Ezeknek a kémiai vegyületeknek számos fontos funkciójuk van a szervezetben. Az egyik ilyen például a sejtmembránokban betöltött szerkezeti funkció, amelyek a glikoszfingolipideknek köszönhetően stabilabbak és erősebbek.

Elsősorban az agyban találhatók meg cerebrozidok és gangliozidok formájában, de néhány más szervben is, például a májban, a lépben, a vesékben, az erekben és másokban.

A Fabry-kór előfordulási gyakorisága körülbelül 1 eset a 40 000-ből. Ez a szám azonban alulbecsült lehet. Ritka betegségről van szó, és a diagnózis nem elégséges. Néha csak a beteg halála után diagnosztizálják.

A betegség minden fajt és etnikai csoportot érint. A férfiak súlyosabban érintettek, mint a nők. A férfiakat is korábban diagnosztizálják, és a férfiak nem élnek olyan sokáig a betegséggel, mint a nők.

A betegséget először 1898-ban írták le. Két német bőrgyógyász, William Anderson és Johannes Fabry egymástól függetlenül figyelt fel bőrelváltozásokra betegeiken. Ezeket angiokeratomáknak nevezték el. Ezért a betegséget a régebbi szakirodalomban Fabry-Andersen-kórnak is nevezik.

Más jeles tudósok és orvosok is foglalkoztak a betegséggel. Brady például a 19. században a fokozott glikoszfingolipid-lerakódás okát az alfa-galaktozidáz enzim hibájával magyarázta. Kornreich és munkatársai megfejtették ennek az enzimnek a genetikai kódját, ami lehetővé tette annak laboratóriumi előállítását.

Az X nemi kromoszómával összefüggő genetikai betegség azt jelenti, hogy az X nemi kromoszóma hosszú ágán lévő gén mutálódott.

Ez a nemi kromoszóma kódolja többek között az alfa-galaktozidáz nevű lizoszomális enzim termeléséhez szükséges fehérjéket.

A férfiaknál a betegség súlyosabb, és őket általában a teljes forma érinti. Ez azért van, mert nekik csak egy X kromoszómájuk van, és azt érinti a mutáció. Ezt a mutálódott X kromoszómát örökítik tovább a következő generációra, az összes lányukra.

Az egészséges Y kromoszómát a fiúnak adják tovább. A fiúk soha nem öröklik a betegséget az apjuktól.

A leányok viszont az apjuk mutáns X-kromoszómáját és az anyjuk egészséges X-kromoszómáját öröklik.

Egy két X-kromoszómával rendelkező nő is lehet hordozó, ha utódai a mutációval érintett X-kromoszómát öröklik. Statisztikailag az utódok egyik fele az egészséges, a másik fele pedig a mutáns gént kapja. A való életben ez a véletlenen múlik.

Ennek a génnek körülbelül 200 olyan mutációja ismert, amely Fabry-kórhoz vezet.

Ha az alfa-galaktozidáz hiányos, a glikoszfingolipid felhalmozódik a lizoszómákban (innen a "lizoszómás betegség" elnevezés). Ennek feleslege károsítja a szervezet szerveinek szerkezetét és működését.

A lizoszóma diszfunkció mellett az oxidatív stressz és a sejtek kalcium- és káliumcsatornáinak zavara is hozzájárul a károsodáshoz, ami a tápanyagfelvétel és -leadás közötti diszregulációt okozza.

Ennek következtében a sejt energia-anyagcseréje megzavarodik, ami a sejt pusztulását okozza.

Az erek károsodása a szövetek tápanyag- és oxigénellátásának károsodását okozza. A szövetek fibrotikussá válnak. Ez azt jelenti, hogy a funkcionális szervek értéktelen, megkeményedett, rostos masszává válnak.

A Fabry-kór tünetei a variánstól és az alfa-galaktozidáz enzim maradék funkciójától függenek. A klinikai kép ezért nagyon változatos. Nem minden betegnél alakul ki ugyanúgy a betegség.

Néha a tüneteknek csak egy része lehet jelen. Ilyenek például a később kezdődő és a betegség enyhébb formáiban szenvedő nők.

A Fabry-kórnak több formája létezik.

A klasszikus, teljesen kifejlett klinikai képpel rendelkező forma leggyakrabban a férfiakat érinti. Az atipikus változatok olyan altípusok, amelyekben a betegség túlnyomórészt csak egy szervrendszert érinthet, pl. a vese altípus vagy a szívváltozat.

A Fabry-kór klasszikus formája

Ez a forma akkor alakul ki, ha az alfa-galaktozidáz enzim aktivitása a normális érték 1%-ánál kisebb.

Neurológiai tünetek

Az első tünetek már gyermekkorban jelentkeznek. A gyermekek úgynevezett akroparesztéziától szenvednek. Ez kellemetlen bizsergő, égő, fájdalmas érzés a kéz és a láb szélein, különösen az ujjakban.

E furcsa érzések oka a vékony perifériás idegrostok károsodása. A betegek minden nap és egész nap tapasztalhatják ezeket. Fokozódhatnak olyan környezetben, ahol a hőmérséklet emelkedik, láz esetén, testmozgás közben vagy stresszes vagy érzelmileg megterhelő helyzetekben.

Az erek érintettsége növeli a vérrögképződés kockázatát, ami az agyba történő embolizációval jár. A beteg gyakori fejfájástól és szédüléstől szenved.

A hirtelen agyvérzés kockázata is megnő, amikor a vérrög elzár egy agyi eret. Ez elégtelen vérellátáshoz, azaz iszkémiához vezet. Ez a Fabry-kór egyik életveszélyes kockázata.

Vesekárosodás

Az egyik legsúlyosabb károsodás a veseműködés elvesztése - a nefropátia.

Már 20 éves korban a vérben és a vizeletben a károsodás laboratóriumi jelei mutatkoznak. Ezek mikroalbuminúriaként kezdődnek, azaz a legkisebb fehérjemolekulák jelenléte a vizeletben.

A rendellenesség előrehaladtával a vesék elkezdik a nagyobb fehérjerészecskéket a vizeletbe "dobni", és proteinuria alakul ki. Normális veseműködés esetén a fehérje nincs jelen a vizeletben, mert a vesék elraktározzák a szervezet szükségleteihez.

Ez a rendellenesség az életkor előrehaladtával súlyosbodik. A glikoszfingolipidek fokozatosan mindenhol felhalmozódnak a vesében, a vesesejtekben, a vesetubulusokban, az erekben és a simaizomzatban.

Ezek az elváltozások sajnos visszafordíthatatlanok. Szegmentális glomeruloszklerózis, azaz a legfontosabb veseegység, a glomerulus fokozatos elvesztése és fibrózisa következik be. A vérben felhalmozódnak a nitrogéntartalmú salakanyagok, különösen a karbamid.

A betegség végső stádiuma a veseelégtelenség. Ebben a stádiumban a vesetubulusok szklerózisa és sorvadása is bekövetkezik.

Az ebben a stádiumban lévő betegeket hemodialízissel kell kezelni, és fel kell készíteni őket az esetlegesen szükséges veseátültetésre. 40 és 50 éves kor között következik be.

A légutak károsodása

A glikoszfingolipidek felhalmozódása a tüdőben és a hörgőkben obstruktív betegséget okoz. Ez nyugalmi és aktivitás közbeni légszomjban, légzés közbeni zihálásban, krónikus köhögésben és gyakori hörghurutban nyilvánul meg.

Szív- és érrendszeri károsodás

Az erek és a szív károsodása a Fabry-kórban szenvedő betegek leggyakoribb halálozási oka. A glikoszfingolipidek lerakódnak a szív belső bélését (endothelium) alkotó sejtekben.

A betegek terheléskor fájdalmat éreznek a mellcsont mögött (angina pectoris), légszomjjal küzdenek, és fennáll az iszkémiás szívkárosodás kockázata, ami később szívinfarktust és halált okozhat.

A szívizom átalakulása úgynevezett hipertrófiás kardiomiopátiához vezet, ahol különösen a bal kamra megvastagszik és megnagyobbodik. Ez a megvastagodott izom nagyobb tápanyagigényű, ezért hajlamosabb az iszkémiára.

Ezen túlmenően ez az izom fibrotizálódik, ezáltal a szív elveszíti a hatékony pumpálás képességét.

A szívbillentyűk szintén érintettek, károsodásuk mitrális vagy tricuspidalis billentyű regurgitációt vagy prolapsust okoz.

Azaritmiák vagy szívritmuszavarok a Fabry-kór gyakori tünete a húszas éveikben járó fiatal és aktív embereknél. Ezek nagy kockázatot jelentenek a fiatal ember megmagyarázhatatlan hirtelen halálára.

E betegek akár egyötödének életében pacemakert ültetnek be.

Bőrtünetek

A Fabry-kór legszembetűnőbb tünetei a számos bőrkinövés, az úgynevezett angiokeratomák. Ezek szemölcsszerű képződmények.

Leggyakrabban a köldök és a térd közötti területen, a combokon, az ágyékon és a fenéken találhatók. Néhányuk a szájban is látható.

Az angiektáziák olyan apró, lilásvörös pöttyök, amelyek a bőrben lévő apró erek megnagyobbodásával alakultak ki, amelyek érfala meggyengült. Számuk az életkor előrehaladtával növekszik.

A Fabry-kórban szenvedő betegek nehezen izzadnak. Ezt a tünetet hipohidrózisnak vagy anhidrózisnak nevezik. A bőrben lévő verejtékmirigyek sejtjei és az e mirigyek kiválasztását szabályozó vegetatív idegrendszer károsodik.

Mivel a beteg nem tudja szabályozni a testhőmérsékletét, hő- vagy hidegérzékenységben szenved.

Gyomor-bélrendszeri tünetek

Az emésztési zavarok már fiatal korban megjelennek a betegeknél. Ezeket a glikoszfingolipidek fokozott lerakódása okozza a bél és a hasi erek autonóm ganglionjaiban.

A betegek gyakori hasmenéstől és hasi fájdalomtól szenvednek, amelyek akkor jelentkeznek, amikor fokozott bélműködés van, azaz különösen étkezések után. További tünetek a puffadás, hányinger és hányás. A betegek ezért étvágytalanságban szenvednek és jelentősen fogynak.

Szemészeti tünetek

A Fabry-kór jelentősen befolyásolja az egyén szemét és látását. Jellemző a szem szaruhártyájának károsodása, az úgynevezett cornea verticillata.

Ezt a szaruhártyán spirál alakú képződmények jellemzik, amelyek szemészorvos által réslámpával vizsgálva láthatóak.

Ezenkívül minden beteget érint a szaruhártya elhomályosodása.

A szem érrendszeri károsodása, különösen a retinát tápláló erek károsodása látásromlást, sőt vakságot is okozhat.

A Fabry-szürkehályog a szubkapszuláris szürkehályog elnevezése. A lencsét eltömítik a felesleges lipidekből származó szemcsék.

Hallási tünetek

A fülben környező ingerek nélkül hallható kopogást, sípolást, zúgást, zümmögést és egyéb kellemetlen hangokat fülzúgásnak nevezzük. Ez a halláskárosodás első jele.

A belső fül és érrendszerének károsodása a teljes süketségig terjed. A belső fülben a hallás szervén kívül az egyensúlyszerv is található, amely a test stabilitását tartja fenn.

Ha ez károsodik, a betegek szédüléstől és járászavaroktól szenvednek. Gyakran képtelenek megtartani az egyensúlyukat.

Egyéb tünetek

A glikoszfingolipidek lerakódása a nyirokerek és a nyirokcsomók falában a nyirokelvezetés károsodását okozza. Ennek következtében duzzanatok keletkeznek, különösen az alsó végtagokon. A test más részein is előfordulhatnak, általában aszimmetrikusan.

A priapizmus a fájdalmas erekciót jelenti, amely szexuális izgalom nélkül is jelen van, vagy a szex után több mint 4 órával tart.

Jelentős tünet, amely szinte minden beteg életminőségét rontja, a károsodott pszichés közérzet, a depresszió, a szorongásos zavarok, sőt az öngyilkossági hajlam is.

Ha a betegek legalább némi α-galaktozidáz enzimaktivitással rendelkeznek, előfordulhat, hogy betegségük klinikai képe nem teljesen kifejlett. Az ilyen formákat atípusosnak nevezzük.

A betegség túlnyomórészt egy szervet érint, pl. a szívet, a vesét, a szemet stb. Az első megnyilvánulások később jelentkeznek, mint a klasszikus formában, általában 40 éves kor után.

A Fabry-kórt gyakran a későbbi stádiumban diagnosztizálják, amikor a főbb szervrendszerek, a szív és az agy már visszafordíthatatlanul károsodtak.

Egy ilyen ritka diagnózis felállítása kihívást jelent, de a diagnózis felállítása során szem előtt kell tartani.

Kulcsfontosságú az alapos fizikális vizsgálat és a kórtörténet, különös tekintettel a családi anamnézisre. Óvatosságra int, ha a beteg fiatalabb családtagok iszkémiás események, szívroham, vese- vagy légzési problémák stb. miatti megmagyarázhatatlan halálozásáról számol be.

A vizsgálatnak ezekre a jelekre és tünetekre kell összpontosítania:

• angiokeratomák a bőrön
• Angiectasia
• száraz kezek, hőérzékenység
• homályos, ködös látás, magas dioptriák
• szívritmuszavarok
• a szív megnagyobbodása az EKHO-vizsgálaton
• nem összehúzódó vagy erodált billentyűk
• a vér kreatininszintje a normálisnál magasabb
• emelkedett összfehérje, nátrium, glikoszfingolipidek jelenléte a 24 órás vizeletgyűjtés során
• az agy mágneses rezonanciás képalkotása
• az agyi erek angiográfiája
• a tüdő és a köpet vizsgálata (köptető köpet)
• gasztrofibroszkópia
• fül-orr-gégészeti vizsgálat és audiometria
• vérkép és vérbiokémia
• vizeletüledék-vizsgálat
• pszichológiai vagy pszichiátriai tanácsadás

szervi biopszia

Ennek során szövetmintát vesznek, amelyet aztán mikroszkóp alatt vizsgálnak meg, ezt nevezik szövettani vizsgálatnak.

A Fabry-kórban elsősorban a bőrből, a veséből, a gyomorból, a szívből vagy a tüdőből vesznek mintát.

Meghatározzák a sejtekben felhalmozódott glikoszfingolipid lerakódások mennyiségét.

Az enzimaktivitás vizsgálata

A Fabry-kórban inaktív alfa-galaktozidáz A enzim aktivitását vizsgálják.

Ezt a plazmából és a vérsejtekből mutatják ki.

A legmodernebb enzimatikus vizsgálat a fluorimetriás módszer.

Genetika

A genetikai vizsgálat az Xq 22 gén mutációinak kimutatására irányul.

Fontos, hogy az egyén első diagnózisakor a család többi tagján is végezzenek genetikai vizsgálatot. Ez nagymértékben felgyorsítja a diagnózist és a kezelést.

Lehetőség van arra is, hogy a genetikai mutációt már az utód születése előtt keressék. Ezt nevezik prenatális diagnosztikának.

A DNS-t a chorionvillákból vizsgálják. Ezek a méhlepény azon részei, amelyek szabadon úsznak a magzatvízben, és a baba genetikai információit tartalmazzák. Az amniocentézist, a magzatvíz gyűjtését a terhesség 14. hetében végzik, és csak fiúknál.

A Fabry-kór klasszikus típusa a fiúknál már egészen korán, gyermekkorban jelentkezik. Az első nehézségekkel küzdő betegek átlagos életkora 3-10 év.

Náluk általában a kezek és a lábak akroparesztéziája kezdődik. Emellett csökkent izzadás, hőintolerancia, gyakori és súlyos láz, bőrkinövések és látászavarok alakulnak ki.

A veseérintettség általában súlyos. A veseérintettség már 20 és 30 éves kor között kezdődik.

A betegeknél 40 éves koruk körül szívproblémák és neurológiai problémák alakulnak ki.

Ebben a korban a betegek már hemodialízisre szorulnak a veseelégtelenség miatt.

A leggyakoribb halálok a szívinfarktus, amelyet a szívelégtelenség és a hirtelen ischaemiás stroke követ.

A tüneti kezelésnek és a modern diagnosztikai módszereknek vagy genetikai elemzéseknek köszönhetően a betegek ma már idősebb korig élnek.

A férfiak átlagos túlélési ideje 50-60 év, az érintett nők az enyhébb fogyatékosság miatt 60-70 éves korig élnek.